意外流产让满心期待宝宝降生的约翰（PeterSarsgaard饰）和凯特（VeraFarmiga维拉•法米加饰）深受打击，凯特精神几近崩溃，而他们的婚姻也岌岌可危。为了挽救濒临破败婚姻，这对夫妇前往孤儿院希望收养一个孩子。在这里，他们见到了有些特立独行的小女孩伊斯特（IsabelleFuhrman伊莎贝尔•福尔曼饰）。小女孩所散发出的独特气质吸引了约翰夫妇，最终伊斯特成为他们家庭中的一员。然而，随着伊斯特的到来，各种离奇事件接踵而至。凯特隐约感到，这个长着天使面容的小女孩背后有着不为人知的一面……

在上一集中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇MillaJovovich饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后（MeganCharpentier饰）的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨ShawnRoberts饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王（李冰冰饰），两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病毒的实验对象，为了抵达出口，爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动。